Il pancreas è una delle più antiche ghiandole endocrine filogenetiche degli organismi vertebrati. I rudimenti del pancreas appaiono per la prima volta nei ciclostomi, che includono la lampreda e il mixin. Nel pesce, i lobuli localizzati separatamente della glandula si trovano nel mesentere dell'intestino tenue, negli anfibi c'è una chiara differenziazione dell'intestino tenue, il pancreas multilobolare si trova nel cappio prossimale dell'intestino tenue, e il dotto biliare passa attraverso la ghiandola, in cui passano i dotti escretori multipli del pancreas. Negli uccelli e nei rettili, il pancreas è rappresentato da un singolo organo, ha il suo condotto principale, che sfocia nel duodeno. Nei mammiferi, il pancreas non è solo chiaramente isolato, gli strati dello stroma sono divisi in segmenti, costituiti dal parenchima esocrino ed endocrino, ha un proprio dotto bisung.
Il pancreas umano, un organo non appaiato situato nella regione epigastrica sinistra retroperitoneale, ha tre parti principali: la testa, il corpo e la coda. Il parenchima pancreatico si sviluppa da due escrescenze dell'endoderma duodenale: dorsale e ventrale. L'escrescenza dorsale appare nella terza settimana di sviluppo intrauterino di una persona nella parete dorsale del duodeno. L'escrescenza ventrale è formata intorno alla 4a settimana di embriogenesi nell'angolo formato dalla parete intestinale e dal germe epatico. I rudimenti si avvicinano e si fondono l'un l'altro per 6-7 settimane, formando un singolo organo. La gemma dorsale dà la base del corpo e della coda, e la gemma ventrale forma la testa della ghiandola. Ci sono due punti di vista sulle origini dello sviluppo delle cellule delle isole: il primo dice che provengono da cellule cambiali (cellule epiteliali duttali indifferenziate) e hanno un'origine endodermica. La seconda teoria suggerisce che l'apparato isolotto si sviluppa dalla migrazione delle cellule della cresta neurale, come altri elementi del sistema endocrino diffuso, avendo così una genesi ectodermica.
La parte endocrina, o intrasecretoria, del pancreas sono le isole di Langerhans, che sono gruppi di cellule che raggiungono fino a 0,36 mm, il volume totale di cellule beta è fino all'1,5% del volume dell'intera ghiandola.
quattro tipi di cellule rappresentati nelle isole di Langerhans, ognuno dei quali ha una differenziazione alta e sintetizza uno dei composti.
Le cellule alfa costituiscono il 20% delle cellule delle isole e producono glucagone. Le più numerose sono le cellule beta, costituenti il 60-80% di tutte le cellule delle isole e responsabili della sintesi dell'insulina. Nella composizione delle cellule beta ci sono 2 sottotipi. Il primo sottotipo di cellule beta è caratterizzato da un nucleo elettronicamente denso e cristallizzato che include ioni di zinco e contiene principalmente insulina. Il secondo sottotipo di cellule ha un contenuto amorfo e contiene principalmente proinsulina. Le cellule delta hanno una rappresentazione dal 5 al 10% del numero di tutti i pancreatociti e sintetizzano la somatostatina. Le cellule PP costituiscono dal 2 al 5% di tutti gli insulociti e secernono due peptidi: un polipeptide pancreatico (PP) e un peptide intestinale vasoattivo (VIP).
Morfologia del pancreas
Il pancreas è localizzato quasi orizzontalmente al livello delle vertebre lombari I - II. Si trova dietro il peritoneo ed è coperto con esso di fronte. A destra, strettamente adiacente al cappio del duodeno, è la parte più massiccia della ghiandola - la testa, poi il corpo, e la parte sinistra è la coda, raggiungendo la milza. La lunghezza della ghiandola è di solito 16-22 cm, il suo peso è 70-90 g, nello spessore del tessuto della ghiandola lungo il quale passa il principale dotto escretore, che sfocia nel duodeno insieme al dotto biliare comune.
Arterioso pancreas sangue riceve dalla arteria e diramazioni dell'arteria splenica pancreatico-duodenale. ghiandola Vienna o aperto direttamente nella vena porta, o immessa attraverso la vena mesenterica splenica e superiore.
L'afflusso di sangue alle isole è più abbondante del tessuto acinoso. Innervazione della ghiandola è effettuata dai rami del vago e del nervo simpatico, e ci sono plessi nervosi attorno alle isole, e da questi plessi ci sono fibre nervose che terminano sulla superficie delle cellule delle isole.
La maggior parte della ghiandola è rappresentata da un tessuto zimogeno, che produce vari componenti del succo pancreatico, e approssimativamente solo l'1% della ghiandola in peso è il tessuto endocrino - le isole di Langerhans. Hanno una forma rotonda, ovale o irregolare con un diametro di 100-200 micron, ma a volte significativamente più grande. La ghiandola contiene 500.000-1.500.000 isole e ci sono più ghiandole nella coda della ghiandola che nella testa.
Ogni isolotto consiste di cellule epiteliali cilindriche. Nell'uomo esistono tre tipi di cellule. Una specie, le cosiddette cellule delta non granulate, può essere il precursore di altre cellule insulari. Gli altri due tipi di cellule contengono granuli nel citoplasma. Più vicino alla periferia dell'isola ci sono le cellule alfa. Sono più grandi, la loro granulosità è insolubile in alcool e macchiata con vernici acide. Esistono due tipi di queste cellule, argirofiliche e non argirofile, e solo la seconda specie è il sito di formazione del glucagone. Più vicino al centro dell'isola sono più numerose le cellule beta. Sono leggermente più grandi delle cellule alfa, il loro grano è solubile in alcol e colorato con vernici di base. L'insulina è prodotta nelle cellule beta. La lipocaina, che può essere il terzo ormone del pancreas, si forma non nelle isole, ma nell'epitelio dei piccoli dotti escretori.
Utilizzando la microscopia elettronica, si è riscontrato che i granuli alfa in tutti gli animali sono ugualmente tondi e omogenei, e i granuli beta sono diversi: nei ratti tondi e disomogenei, nei cani rettangolari, nelle cavie di forma irregolare; nell'uomo alcuni granuli sono rotondi e chiusi (uno o più) in una sacca a membrana, altri granuli di profilo appaiono rettangolari. Diverse forme di beta-granuli in diverse specie animali possono dipendere non solo dalle differenze nella composizione chimica dell'insulina, ma anche dal grado della sua polimerizzazione, dalle differenze nella struttura spaziale delle sue molecole o nella struttura della proteina con cui l'insulina è combinata in un granulo.
La cellula beta è una struttura molto complessa delimitata da una membrana plasmatica continua. Tra le celle, lo spazio è molto piccolo e interrotto in alcuni punti da un agente cementante. I nuclei delle cellule sono circondati da una doppia membrana in cui i pori sono visibili in alcuni punti. I beta granuli stessi sono racchiusi in sacchetti di membrana, e di solito c'è un piccolo spazio tra il contenuto del granulo (insulina) e le pareti della borsa. I mitocondri sono sparsi in tutto il citoplasma. L'apparato del Golgi, racchiuso in delicate sacche a membrana, si trova vicino al nucleo. Il resto del citoplasma è ricco di ergastoplasma, costituito da due piastre sotto forma di membrane con granuli di ribonucleoproteina sulle superfici esterne. Tra la membrana beta-cellulare e l'endotelio capillare, rimane uno spazio in cui spesso si vedono fibroblasti e fibre nervose. L'endotelio dei vasi isolotti assomiglia all'endotelio di altre ghiandole endocrine in quanto è molto diradato in alcuni punti e in questi luoghi il citoplasma delle cellule endoteliali scompare quasi completamente, così che le membrane cellulari sono quasi adiacenti l'una all'altra. L'endotelio è continuo ovunque e non ha pori.
I granuli beta contengono insulina che, per passare dal granulo al flusso sanguigno, deve passare attraverso la sacca di membrana che circonda il granulo, la membrana plasmatica della cellula beta e le due membrane principali dell'endotelio.
Il meccanismo di formazione dell'insulina è stato rintracciato nei ratti mediante microscopia elettronica. Inizialmente, nella cellula beta, l'ergastoplasma a forma di piastra diventa vescicolare o forma sacche con granuli di ribonucleoproteina sulla superficie esterna. All'interno di queste strutture si accumula un materiale amorfo (precursore dell'insulina), che forma gradualmente granuli beta distinti e densi. Quindi, i granuli di ribonucleoproteina sulla superficie esterna delle sacche non sono più determinati, e i granuli beta si trovano all'interno di queste sacche. Quando l'insulina viene rilasciata dalle cellule beta, i granuli, insieme ai loro sacchi, si spostano sulla superficie cellulare e vengono rilasciati lì. Nello spazio extracellulare, i granuli si dissolvono e l'insulina passa attraverso l'endotelio nel sangue. Le parti restanti delle sacche sono memorizzate come piccole rientranze sulla superficie delle celle.
DIABETE DI ZUCCHERO
MORFOLOGIA E FISIOLOGIA DELLA FUNZIONE ENDOCRINA DEL PANCREAS
Il pancreas è un organo spaiato situato retroperitoneale e secerne enzimi digestivi (parte esocrina) e vari ormoni (parte endocrina). La porzione endocrina del pancreas è rappresentata da isolette, che furono descritte nel 1869 da P. Langerhans. Le isole pancreatiche (isole di Langerhans) sono diffusamente distribuite nel parenchima esocrino del pancreas, costituiscono l'1-1,5% del volume totale e hanno un diametro da 50 a 400 micron (la maggior parte delle isole ha un diametro di 200 micron). Nel pancreas di un adulto ci sono da 240-360 mila a 2 milioni di isole.
Nell'embriogenesi, il pancreas si sviluppa da due protrusioni del duodeno: da una forma una testa e dall'altra - il corpo e la coda del pancreas. La formazione di isolette nel pancreas di un ratto avviene il 10 ° giorno, e l'11 ° giorno viene determinata l'insulina, il cui livello rimane relativamente stabile durante il periodo dal 12 ° al 14 ° giorno di gravidanza, e quindi (14-20 giorno) la quantità di insulina aumenta drammaticamente. Nell'undicesimo giorno di sviluppo, viene rilevato anche il glucagone e il suo livello è diverse decine di volte superiore all'insulina.
I tessuti pancreatici endocrini ed esocrini si sviluppano dall'epitelio pancreatico embrionale. I meccanismi che differenziano questo tessuto in luminoso e insulare non sono completamente compresi. Un fattore è stato isolato dal tessuto mesenchimale che stimola la sintesi di DNA, RNA e proteine nell'epitelio pancreatico dell'embrione e, a quanto pare, controlla la proliferazione e la differenziazione dell'epitelio pancreatico nel tessuto acuminoso e nelle cellule B.
Si pensa che le cellule endocrine si sviluppino dai dotti pancreatici, che sono di origine endodermica. Tuttavia, alcuni ricercatori ritengono che le isole del pancreas e delle cellule cromaffini del tratto gastrointestinale siano derivate dalla cresta neurale, che nelle prime fasi dello sviluppo è migrata al segmento anteriore del tubo intestinale.
Le isole del pancreas sono abbondantemente rifornite di sangue dai capillari, che formano una rete sinusoidale. Tra le fibre nervose rilevate nelle isole, sono stati identificati sia elementi colinergici che nervi adrenergici. La stimolazione del sistema nervoso simpatico inibisce la secrezione di insulina e il parasimpatico aumenta la secrezione di insulina.
Le cellule isolotto contengono granuli secretori, che sono circondati da membrane. I mitocondri delle cellule delle isole rispetto ai mitocondri delle cellule acinose sono relativamente piccoli. Il complesso di Golgi si trova vicino al nucleo, un reticolo endoplasmatico grossolano e polisomi sono sparsi in tutto il citoplasma, ci sono relativamente pochi lisosomi e un sistema microvillare tubolare è chiaramente rilevato, che è importante nel processo di rilascio dell'ormone dalla cellula.
Le isole di Langerhans sono rappresentate dai seguenti tipi di celle: a, b, d, g, f, o PP. Le cellule A costituiscono il 20-25% della composizione cellulare delle isole e sono il sito di formazione del glucagone. Negli umani e nelle cavie, si trovano quasi uniformemente su tutta l'area dell'isola.
Il numero principale (75-80%) delle cellule delle isole è costituito da cellule B, che fungono da sito per la sintesi e la deposizione di insulina. Queste cellule contengono granuli rettangolari aventi una matrice cristallina circondata da materiale amorfo.
le d-cellule sono il sito della formazione di somatostatina. Con la microscopia elettronica del pancreas umano, sono visibili grossi granuli secretori rotondi, che differiscono dai granuli delle cellule a e b.
La microscopia elettronica rivela un tipo di cellule D che contengono granuli più piccoli e sono chiamate cellule G. Si ritiene che servano come luogo per la formazione di gastrina e non contengono granuli secretori, il loro citoplasma contiene reticolo endoplasmatico e mitocondri.
Inoltre, le cosiddette cellule E vengono rilevate nelle isole pancreatiche, contenenti granuli non permanenti relativamente grandi, che si distinguono nettamente dai granuli secretori delle cellule a-, b- e d negli studi di microscopia elettronica.
Nelle isole del pancreas dei cani vengono rilevate cellule F, i cui granuli secretori hanno una forma diversa, dalla forma rotonda a quella renale, e differiscono dai granuli secretori delle cellule sopra descritte.
Usando tecniche microscopiche e immunocitochimiche elettroniche, è stato dimostrato che le cellule F sono il sito della secrezione di un polipeptide pancreatico, un antagonista della colecistochinina. Le cellule F o le cellule PP delle isole pancreatiche umane contengono granuli più piccoli dei granuli a-, b- e d-cell. Queste cellule sono localizzate sulla periferia delle isole di Langerhans e anche rilevate tra le cellule esocrine ed epiteliali dei dotti pancreatici.
Pertanto, oltre ai principali 4 tipi - a, b, d e PP nelle isole del pancreas, vengono rilevate le cellule contenenti gastrina, peptide intestinale vasoattivo (VIP), tiroliberina, somatoliberina. Il numero di queste cellule nell'isoletta è insignificante, tuttavia, in determinate condizioni, possono servire come fonte di formazione di adenomi che secernono questi ormoni in abbondanza. Ciò porta allo sviluppo di una corrispondente patologia caratteristica (sindrome di Zollinger-Ellison, sindrome del colera pancreatica o sindrome di Werner-Morrison, acromegalia).
Insulina. Per lungo tempo si è creduto che la scoperta di insulina appartiene agli scienziati canadesi F. Banting e C. Best, che hanno ottenuto un estratto dal pancreas dei cani che ha eliminato iperglicemia e glucosuria. Riferirono i risultati del 30 dicembre 1921 ad una riunione dell'American Society of Physiologists e l'estratto pancreatico che ottennero fu presentato l'1 gennaio 1922 a un ragazzo di 14 anni, Leonard Thompson, che soffriva di diabete ed era nell'ospedale centrale di Toronto. Tuttavia, l'effetto di tale trattamento non è stato. Successivamente, un estratto dal pancreas fu preparato da J. Collip usando una nuova tecnologia e il 23 gennaio 1922 fu applicato lo stesso paziente, che fu accompagnato da una diminuzione dei livelli di zucchero nel sangue. I risultati di questi studi furono pubblicati nel luglio del 1922. Un anno dopo furono preparati preparati commerciali all'insulina, usati per trattare i pazienti con diabete. Quasi mezzo anno (agosto 1921) prima che gli scienziati canadesi riferissero sulla scoperta di insulina, la rivista francese pubblicò il lavoro dello scienziato rumeno N. Paulescu, che ottenne un estratto dal pancreas, chiamandolo pancreina e per la prima volta dimostrò che quando un'iniezione di un estratto pancreatico veniva iniettata nel sangue degli animali ridotti livelli di zucchero nel sangue nelle urine. F. Sanger et al. (1953) decifrò la struttura chimica dell'insulina.
L'insulina è un polipeptide a due catene comprendente 51 residui di aminoacidi. a-Chain contiene 21 residui di amminoacidi, b-chain - 30. Entrambe le catene sono collegate da due ponti disolfuro attraverso i residui di cisteina nelle posizioni B7 e A7, B19 e A20 (schema 27).
Schema 27. La struttura dell'insulina umana.
Inoltre, la a catena ha un altro ponte disolfuro che collega i residui di cisteina nelle posizioni A6-11.
Ad oggi, la sequenza di residui di aminoacidi nella molecola di insulina è stata studiata in più di 25 specie di animali. L'insulina umana e il maiale hanno la struttura più vicina e differiscono tra loro solo da un amminoacido nella posizione B30. Nell'insulina umana in questa posizione c'è la treonina e nell'insulina di maiale - alanina.
Diversi tipi di insulina differiscono non solo nella composizione aminoacidica, ma anche a-elica, che determina la struttura secondaria dell'ormone. Più difficile è la struttura terziaria, che forma aree (centri) responsabili dell'attività biologica e proprietà antigeniche dell'ormone. La struttura interna della molecola di insulina è importante per l'interazione con il suo recettore e la manifestazione di un effetto biologico. Studi a raggi X hanno dimostrato che l'unità esamerica di insulina zinco cristallina è composta da tre dimeri. I dimeri di insulina sono collegati in cristalli da ponti di idrogeno tra i gruppi di peptidi B24 e B26.
In soluzione, le molecole di insulina si aggregano facilmente, il che dipende dalla temperatura, dal pH e dal contenuto di zinco. L'insulina cristallina contiene solitamente 0,3-0,6% di zinco. La massa molecolare dell'insulina è di circa 6 kDA con un valore di pH alcalino e circa 12 kDa - con un valore acido. Quando si aggiunge lo zinco, forme aggregate di mol.m. da 50 a 300 kDa.
L'insulina è sintetizzata dalle cellule B pancreatiche. Il gene che controlla questo processo è localizzato sul braccio corto dell'11 ° cromosoma. Il lavoro di D. Steiner et al. (1967-1969) è stato dimostrato che nel processo di biosintesi si forma dapprima una molecola di proinsulina, da cui successivamente vengono scissi la molecola dell'insulina e il peptide C (Schema 28).
Schema 28. Schema per la conversione di proinsulina in insulina.
La sintesi della proinsulina si verifica nei ribosomi del reticolo endoplasmatico grossolano. È dimostrato che nel processo di biosintesi si forma prima la preproinsulina.
La pre-insulina nei microsomi si trasforma rapidamente in proinsulina, che viene trasportata dai serbatoi al complesso del Golgi. Il periodo dall'inizio al suo arrivo nel complesso di Golgi è di circa 20 minuti. Nel complesso di Golgi c'è una conversione all'insulina. Questa è una reazione volatile, che richiede 30-60 minuti per essere completata.
La conversione di proinsulina in insulina avviene con la partecipazione di due tipi di enzimi proteolitici (peptidasi specifiche): enzima simile a tripsina e carbossipeptidasi B, necessaria per scindere il frammento C-terminale, con conseguente formazione di una forma intermedia di proinsulina - intermedio-1, in cui il peptide C è separato da gruppo terminale di una catena. Esiste un'altra forma di proinsulina (intermedio-II), in cui il peptide C è separato dal C-terminale della catena b. La formazione di I-intermedio si verifica quando due amminoacidi (arginina e lisina) vengono scissi dalla a catena e l'II intermedio si verifica quando due amminoacidi (arginina e arginina) vengono scissi dalla catena b. Nell'uomo, la formazione di insulina da proinsulina si verifica principalmente attraverso la formazione di I-intermedio. Queste porzioni della molecola di proinsulina (arginina-lisina e arginina-arginina) hanno una maggiore sensibilità all'azione delle proteasi, a causa della quale avviene la conversione di proinsulina in insulina, con l'insulina e il peptide C in rapporti equimolari.
I granuli secretori contengono proinsulina, forme intermedie I e II, insulina, peptide C e ioni di zinco, e mentre i granuli maturano, la quantità di proinsulina diminuisce e la quantità di insulina aumenta, quando si interagisce con i cristalli di zinco. Questi ultimi sono localizzati nel centro del granulo e determinano l'aumento della densità elettronica durante gli studi morfologici del pancreas. Il peptide C si trova sulla periferia dei granuli. È stabilito che la maggior parte dello zinco contenuto nelle isole del pancreas, è nei granuli e viene rilasciato nel processo di secrezione di insulina. Oltre all'insulina e al peptide C (94%), sono presenti proinsulina e intermedi I e II (circa il 6%), nonché ioni di zinco nel contenuto del granulo secretivo "maturo". La maggior parte dello zinco contenuto nelle isole del pancreas è nei granuli e, come detto sopra, viene rilasciato durante la secrezione di insulina.
La secrezione di insulina viene effettuata mediante l'emiocitosi: la migrazione dei granuli verso la membrana delle cellule b, la fusione dei granuli con la membrana cellulare, la dissoluzione della membrana nel sito di contatto e infine l'estrusione emottocitaria del granulo che interrompe il contenuto dei granuli. Questo processo di trasporto dei granuli verso la membrana cellulare viene effettuato dal sistema microtubulo-villoso. I microtubuli sono formati dalla polimerizzazione delle subunità proteiche (tubulina) e in molti tipi di cellule i tubuli polimerizzanti sono in equilibrio dinamico con un pool delle loro subunità. cAMP e ioni di calcio, che influenzano la secrezione di insulina, alterano l'equilibrio tra subunità e microtubuli (microtubuli) nella direzione della polimerizzazione dei microtubuli. È possibile che questo effetto di cAMP sul sistema dei microtubuli sia mediato attraverso la fosforilazione delle proteine dei microtubuli. I microtubuli sono in grado di contrarsi e rilassarsi, spostando i granuli verso la membrana plasmatica.
Microvilli (microfilamenti), che fanno parte del sistema microtubulare-villoso, si trovano sulla periferia della cellula, strettamente adiacente alla membrana plasmatica. Quando un granello contenente insulina si avvicina alla membrana dei microvilli, lo avvolge e lo porta alla membrana cellulare, svolgendo i processi della loro fusione e dissolvendo la membrana nel punto di contatto, facilitando così il processo di estrusione - svuotando il granulo, espellendo il suo contenuto verso l'esterno. A causa di un cambiamento delle proprietà fisiche del terreno, lo zinco viene rimosso e l'insulina cristallina diventa solubile. Il meccanismo della secrezione di insulina è presentato in figura 29.
Schema 29. Schema della biosintesi dell'insulina e del meccanismo secretorio delle cellule beta.
Situato nella proteina secretule granuli 3 (insulina, C-peptide e proinsulina) differiscono nell'attività biologica e nella durata dell'esistenza. Pertanto, l'emivita dell'insulina è 3-10 minuti, C-peptide - circa 30 minuti, proinsulina - circa 20-23 minuti. Se l'attività biologica viene assunta al 100%, la proinsulina ha il 10% di attività, l'I intermedio - circa il 25% e il C-peptide non ne ha. I metodi a nostra disposizione per valutare l'attività biologica delle sostanze biologiche sopra elencate dimostrano in effetti che il peptide C è una parte biologicamente inattiva della molecola di proinsulina. Tuttavia, negli ultimi anni è stato dimostrato che l'uso del C-peptide insieme all'insulina per il trattamento di pazienti affetti da diabete insulino-dipendente porta alla stabilizzazione delle complicanze vascolari del diabete e all'emergere di nuove manifestazioni di angiopatia. In caso di violazione della conversione di proinsulina in insulina (insufficienza delle proteasi corrispondenti), una grande quantità di proinsulina scorrerà verso la circolazione, che può essere accompagnata da una violazione del metabolismo dei carboidrati di varia gravità, fino al diabete incluso.
Il meccanismo d'azione dell'insulina. In praticamente tutti i tessuti del corpo, l'insulina influenza il metabolismo di carboidrati, grassi, proteine ed elettroliti, aumentando il trasporto di glucosio, proteine e altre sostanze attraverso la membrana cellulare. L'insulina svolge la sua azione biologica a livello cellulare attraverso un recettore adeguato.
Il recettore dell'insulina è una struttura proteica tetramerica, che è parte integrante della membrana cellulare. Numerosi studi hanno dimostrato che il recettore comprende due subunità, ognuna delle quali comprende anche due parti. La catena polipeptidica della a-subunità è costituita da 719 residui di amminoacidi, e il suo peso molecolare (mol.m.) è di 135.000 D. La subunità b comprende 620 residui di amminoacidi e ha un valore mol.m. 95000D.
Il recettore svolge tre funzioni principali: 1) con alta specificità, riconosce il sito di legame insulinico nella molecola e svolge l'integrazione con quest'ultimo; 2) media la trasmissione del segnale corrispondente, finalizzato all'attivazione dei processi metabolici intracellulari; 3) endocitosi (immersione all'interno della cellula) del complesso recettore ormonale, che porta alla proteolisi lisosomiale dell'insulina con un ritorno simultaneo della subunità alla membrana cellulare.
L'interazione ormone-correlatore è eseguita dalla subunità-a del recettore, che contiene siti di legame; La subunità b ha attività tirosina chinasi, che aumenta sotto l'influenza di insulina dopo il suo legame con l'a-subunità.
Il gene responsabile della sintesi del recettore dell'insulina è localizzato sul braccio corto del diciannovesimo cromosoma. L'emivita (esistenza) del recettore dell'mRNA per l'insulina è di 2 ore.
Studi al microscopio elettronico hanno dimostrato che dopo aver legato l'insulina al recettore cellulare, l'intero complesso è immerso nel citoplasma, raggiunge i lisosomi, dove viene distrutto. L'emivita del recettore stesso è di 7-12 ore, ma in presenza di insulina si riduce a 2-3 ore Nei lisosomi, il complesso del recettore insulinico si dissocia sotto l'influenza di enzimi proteolitici e il recettore ritorna alla membrana cellulare (funzione shuttle). Prima che il recettore subisca la degradazione, ha il tempo di spostarsi più volte dalla membrana ai lisosomi e ritorno (il riciclo del recettore).
La trasduzione del segnale transmembrana e il meccanismo d'azione dell'insulina non sono completamente compresi. Se il cAMP è un messaggero secondario per molti ormoni polipeptidici, il meccanismo di trasmissione dell'azione dell'insulina è molto più complicato e in questo processo la chinasi della proteina del recettore insulinico gioca un ruolo importante, che catalizza il trasferimento dei gruppi fosfato dall'ATP ai residui di aminoacidi idrossilici nelle protein chinasi.
L'interazione dell'insulina con il recettore porta ad un aumento dell'attività della proteina chinasi C, alla fosforilazione dei residui di tirosina del recettore e alla stimolazione della successiva auto-fosforilazione del recettore. Inoltre, l'interazione dell'insulina con il recettore porta alla stimolazione della fosfolipasi C specifica, all'idrolisi del glicosilfosfatidilinositolo e alla formazione di due secondi messaggeri: inositolo trifosfato e diacilglicerolo. L'inositolo trifosfato rilascia calcio dal reticolo endoplasmatico. Il diacilglicerolo agisce sulla calmodulina e sulla proteina chinasi C, che fosforila vari substrati, portando a cambiamenti nell'attività dei sistemi cellulari.
L'effetto principale dell'insulina è quello di migliorare il trasporto del glucosio attraverso la membrana cellulare. La stimolazione dell'insulina porta ad un aumento del tasso di glucosio nella cellula 20-40 volte. Il glucosio viene trasportato attraverso la membrana cellulare dai trasportatori di proteine. Quando viene stimolato con insulina, si osserva un aumento di 5-10 volte del contenuto delle proteine di trasporto del glucosio nelle membrane plasmatiche, mentre il loro contenuto nel pool intracellulare diminuisce del 50-60%. La quantità di energia richiesta sotto forma di ATP è necessaria principalmente per l'attivazione del recettore dell'insulina e non per la fosforilazione del trasportatore di proteine. La stimolazione del trasporto del glucosio aumenta il consumo di energia di un fattore di 20-30, mentre solo una piccola quantità è necessaria per spostare i trasportatori di glucosio.
La traslocazione dei trasportatori di glucosio nella membrana cellulare avviene entro pochi minuti dall'interazione dell'insulina con il recettore e è necessario un ulteriore effetto stimolante dell'insulina per accelerare o mantenere il riciclo delle proteine trasportatrici.
Sono state identificate due classi di trasportatori di glucosio: il cotrasportatore di glucosio Na + e cinque isoforme dei nostri trasportatori di glucosio (G. Bell et al., 1990). Secondo i dati di questi autori, il cotrasportatore di glucosio Na +, o simulatore, è espresso da speciali cellule ciliate epiteliali dell'intestino tenue e del tubulo prossimale dei reni. Questa proteina trasporta attivamente il glucosio dal lume o nefrone intestinale contro il suo gradiente di concentrazione legando il glucosio a quegli ioni di sodio che vengono trasportati sotto il gradiente di concentrazione. Il gradiente di concentrazione di Na + viene mantenuto dalla proteina attiva del trasportatore di sodio attraverso la superficie delle cellule ciliate di confine attraverso ATPasi dipendente da Na +, K + legata alla membrana. La molecola di questa proteina - il trasportatore consiste di 664 residui di amminoacidi, la sua sintesi è codificata da un gene situato sul ventiduesimo cromosoma.
La seconda classe di portatori di glucosio è rappresentata dai propri trasportatori di glucosio. Queste sono proteine di membrana che si trovano sulla superficie di tutte le cellule e trasportano il glucosio al di sotto del suo gradiente di concentrazione attraverso una diffusione appropriata, vale a dire mediante trasporto passivo, in cui la traslocazione del glucosio attraverso la membrana bilipidica di una cellula viene accelerata dalla proteina di trasporto legata alla membrana. I trasportatori di glucosio trasportano principalmente glucosio non solo nella cellula, ma anche dalla cellula. Anche i trasportatori di classe II sono coinvolti nel movimento intracellulare del glucosio. Il glucosio viene assorbito sulla superficie delle cellule epiteliali rivolte verso il lume dell'intestino o del nefrone utilizzando il cotrasportatore di glucosio Na +.
I fattori che regolano l'espressione dei trasportatori di glucosio sono l'insulina, i fattori di crescita, i farmaci orali che riducono il livello di zucchero, vanadio, glucocorticoidi, cAMP, fame, differenziazione cellulare e protein chinasi C.
GLUT-1 (tipo eritrocitario) è il primo trasportatore di proteina clonato. Il gene che codifica questa proteina si trova sul cromosoma I. GLUT-1 è espresso in molti tessuti e cellule: globuli rossi, placenta, rene, colon. Secondo K. Kaestner et al. (1991), la sintesi di GLUT-1 e GLUT-4 negli adipociti è regolata trascrizionalmente da cAMP in modo reciproco. Insieme a questo, l'espressione di GLUT-1 nei muscoli è stimolata dall'inibizione della glicosilazione N-linked (F. Maher, L. Harrison, 1991).
GLUT-2 (tipo di fegato) viene sintetizzato solo nel fegato, nel rene, nell'intestino tenue (membrana basolaterale) e nelle cellule B pancreatiche. La molecola GLUT-2 contiene 524 residui di amminoacidi. Il gene che codifica questa proteina è localizzato sul 3 ° cromosoma. I cambiamenti nella quantità o nella forma strutturale di GLUT-2 provocano una diminuzione della sensibilità delle cellule b al glucosio. Ciò si verifica nel diabete mellito di tipo II, quando si osserva induzione dell'espressione di GLUT-2 nei tubuli prossimali del rene, con la quantità di mRNA di GLUT-2 che aumenta di 6,5 volte e la quantità di mRNA di GLUT-1 che scende al 72% della norma (JH Dominguez et al., 1991).
GLUT-3 (tipo di cervello) è espresso in molti tessuti: cervello, placenta, reni, muscoli scheletrici fetali (il livello di questa proteina nei muscoli scheletrici adulti è basso). La molecola GLUT-3 consiste di 496 residui di amminoacidi. Il gene che codifica questa proteina si trova sul dodicesimo cromosoma.
GLUT-4 (tipo muscolo-adiposo) si trova nei tessuti in cui il trasporto del glucosio è rapidamente e significativamente aumentato dopo l'esposizione all'insulina: muscoli scheletrici bianchi e rossi, tessuto adiposo bianco e marrone, muscolo cardiaco. Una molecola proteica consiste di 509 residui di amminoacidi. Il gene che codifica per GLUT-4 si trova sul diciassettesimo cromosoma. La causa principale dell'insulino-resistenza cellulare nell'obesità e il diabete mellito non insulino-dipendente (NIDD), secondo W. Garvey et al. (1991), è un'inibizione pretradlazionale della sintesi di GLUT-4, tuttavia, il suo contenuto in fibre muscolari di tipo I e II in pazienti con INDI con obesità e tolleranza al glucosio compromessa è lo stesso. La resistenza muscolare insulinica di questi pazienti non è probabilmente associata a una diminuzione del numero di GLUT-4, ma a un cambiamento nella loro attività funzionale o nel disturbo della traslocazione.
GLUT-5 (tipo intestinale) si trova nell'intestino tenue, nei reni, nei muscoli scheletrici e nel tessuto adiposo. Una molecola di questa proteina è costituita da 501 residui di amminoacidi. Il gene che codifica per la sintesi proteica si trova sul cromosoma 1.
Dopo l'interazione dell'insulina con il recettore, il complesso del recettore ormonale viene introdotto nella cellula. Questo processo comporta l'invaginazione di un sito di membrana, in cui il complesso dell'insulina-recettore è raggruppato, e la formazione di una vescicola pinocitotica, che viene separata dalla membrana ed entra nella cellula. Il processo è volatile e la quantità di complesso del recettore ormonale assorbito è proporzionale alla quantità di insulina legata alla membrana plasmatica. Ciò indica che l'integrazione è il punto determinante e di controllo di questo processo. Di solito, la vescicola endocitica si combina con i lisosomi situati nel complesso del Golgi, dove il complesso del recettore ormonale viene degradato e il recettore viene scisso, che ritorna alla membrana cellulare. Il processo di riciclaggio dei recettori dell'insulina, traslocazione e circolazione delle proteine portatrici del glucosio hanno molte caratteristiche comuni. In particolare, è necessaria una certa quantità di energia per spostare questi substrati in entrambe le direzioni, un ciclo completo di riciclaggio richiede 5-10 minuti e l'intensità di questi processi diminuisce al diminuire della temperatura del mezzo di incubazione.
La degradazione dell'ormone legato al recettore e la diminuzione indotta dall'insulina nella concentrazione del recettore (il cosiddetto fenomeno della diminuzione regolata, o down regulation) sono processi correlati. Esiste uno stato di equilibrio dinamico tra la velocità di introduzione dei complessi del recettore insulinico, la loro degradazione e riciclaggio, la ri-inclusione nella struttura della membrana e la velocità della loro sintesi. Ciò è confermato dal fatto che la concentrazione di insulina necessaria per iniziare a ridurre la concentrazione dei recettori è inversamente proporzionale alla grandezza e alla velocità dell'introduzione dell'ormone nella cellula; in condizioni che causano una diminuzione del numero di recettori, aumenta la velocità di pinocitosi nella cellula.
L'azione dell'insulina inizia con il processo di combinazione con l'a-subunità del recettore. La formazione del complesso del recettore dell'insulina è il punto principale nell'ulteriore manifestazione dei numerosi effetti biologici dell'insulina. Accoppiamento di insulina con il suo recettore porta ad samofosforilirovaniyu coinvolge una proteina chinasi recettore che si verifica prima o durante complessi insulinretseptorny assorbimento. recettore così attivato con fosfolipasi C promuove l'idrolisi dei fosfolipidi di membrana (glicosil), accompagnato dalla formazione di inositolo trifosfato e diacilglicerolo. Il recettore attivato innesca una catena di fosforilazione sequenziale di altre proteine, compresa l'attività della serina chinasi. Essa può anche interagire con le proteine leganti il GTP o cAMP, che porta all'attivazione della fosforilazione / defosforilazione, stimola fosfodiesterasi riduce l'attività della proteina chinasi, e un conseguente cambiamento nella funzione della membrana cellulare.
Allo stesso tempo, il processo di introduzione del complesso dell'insulina-recettore nella cellula influenza il reticolo endoplasmatico, attivando il ricircolo delle proteine del trasportatore di glucosio nella cellula. Lo stesso complesso interagisce con microsomi, lisosomi e strutture nucleari. Dopo la dissociazione, il recettore ritorna alla membrana cellulare e l'insulina attiva i processi di defosforilazione delle proteine nucleari, modifica il metabolismo dell'mRNA, portando ad un aumento della sintesi proteica e ad altri effetti "tardivi" dell'azione biologica dell'insulina.
La maggior parte dell'insulina viene metabolizzata nel fegato e in un passaggio viene trattenuto dal 40 al 60% dell'ormone dal sistema di vene portale.
Circa il 40% dell'insulina (secondo alcuni autori, il 15-20%) è inattivato dai reni. Va notato che nell'insufficienza renale, l'assorbimento e la degradazione dell'insulina da parte dei reni si riduce al 9-10%, pertanto, nei pazienti con diabete mellito nell'insufficienza renale, la necessità di ridurre l'insulina. Il ruolo dei reni nell'inattivazione dell'insulina esogena è grande, poiché, poiché viene assorbito dal sito di iniezione, l'insulina entra nel vasto circolo del sangue e del rene e l'insulina endogena entra per la prima volta nel fegato e solo una piccola parte entra nella grande circolazione e nel rene. Nei reni, l'insulina viene filtrata nei glomeruli e nei tubuli prossimali è quasi completamente riassorbita e distrutta dagli enzimi proteolitici, con l'inattivazione endosomiale-lisosomiale dell'insulina nei tubuli renali praticamente assente.
Lo stato del metabolismo dei carboidrati è determinato dal numero di recettori e dalla loro capacità di legarsi con l'insulina. Così, negli adipociti, fino a 50.000 recettori per cellula cadono, negli epatociti, fino a 250.000, nei monociti e negli eritrociti, un ordine di grandezza inferiore.
La funzione delle cellule B è di mantenere l'omeostasi energetica nel corpo, ei recettori energetici di queste cellule percepiscono deviazioni minime nei cambiamenti nel contenuto di sangue delle molecole caloriche, che comprendono glucosio, amminoacidi, corpi chetonici e acidi grassi. Le concentrazioni fisiologiche di D-glucosio, L-amminoacidi, corpi chetonici e acidi grassi stimolano la secrezione di insulina, mentre i metaboliti (lattato, piruvato, glicerina) non lo influenzano. Va sottolineato che l'effetto stimolante dei corpi chetonici, degli acidi grassi e degli amminoacidi si verifica a un certo livello (sottostimolante) di glucosio, e in questo contesto sarebbe più corretto chiamare queste sostanze secretagoghi dell'insulina glucosio-dipendente.
Il contenuto di glucosio nel siero del sangue è un riflesso dello stato di due processi in continua evoluzione che sono sotto costante controllo dell'insulina: l'utilizzazione del glucosio da parte dei tessuti e il glucosio entrano nel flusso sanguigno.
Il glucosio che penetra nel sangue dal tratto gastrointestinale contribuisce a un rilascio più significativo di insulina dalle cellule b del pancreas e, naturalmente, a un livello più elevato di insulina nel siero del sangue rispetto alla stessa quantità di glucosio, ma viene somministrato per via endovenosa. Questa differenza nel rilascio di insulina in risposta alla stessa quantità di glucosio è dovuta al fatto che il glucosio entrato nel tratto gastrointestinale stimola la secrezione di insulina non solo aumentando il suo livello ematico, ma anche attivando un meccanismo che include la secrezione di un certo numero di ormoni del tratto gastrointestinale: gastrina, secretina, pancreozymin, glucagone, polipeptide inibitorio gastrico, peptide insulinotropico glucosio-dipendente.
Le proteine e gli amminoacidi stimolano anche il rilascio di insulina. Degli aminoacidi, l'arginina e la lisina hanno l'effetto più pronunciato sulla secrezione di insulina.
Nel controllo della secrezione di insulina, un ruolo importante viene dato ad altri fattori: l'influenza del sistema nervoso simpatico e parasimpatico, l'ormone della crescita, gli ormoni della corteccia surrenale, il lattogeno placentare, gli estrogeni, ecc.
La secrezione di insulina in risposta alla stimolazione del glucosio è una reazione bifasica costituita da uno stadio di rapido rilascio precoce dell'insulina, chiamata la prima fase della secrezione (la sua durata è 1-3 minuti) e la seconda fase (la sua durata è 25-30 minuti).
Il meccanismo di rilascio di insulina è un sistema multicomponente in cui cAMP e ioni calcio svolgono il ruolo principale. L'attivazione dei processi di rilascio di insulina è accompagnata da un aumento della concentrazione di calcio intracellulare. Sotto l'influenza del glucosio, il movimento del calcio dal liquido extracellulare nella cellula aumenta. Il tasso del suo legame con la calmodulina e la dissociazione del cambiamento complesso calcio-calmodulina.
Glucagone. Subito dopo aver ricevuto i preparati commerciali dell'insulina, è stato scoperto che gli estratti pancreatici contengono un fattore che causa l'ipoglicemia, il glucagone. Il glucagone è un polipeptide con una sequenza di residui di acido 29 amminoacidi: NH2-Giese-Ser-Gly-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala Gly-Asp-Phe-Val-Gln-Leu-Three-Met-Asn-Thr-CO2H.
Va sottolineato che il glucagone umano, suino e bovino ha la stessa sequenza amminoacidica. Mol.m glucagone 3485 D. In forma cristallina, il glucagone è un trimero con un alto contenuto di struttura secondaria.
Nel processo della biosintesi del glucagone, il proglucagone viene dapprima formato con il mol.m. 18000 D e un'emivita di circa 1 ora Il metabolismo e la degradazione del glucagone si verificano nel fegato e nei reni.
Il glucagone, secreto dalle a-cellule delle isole di Langerhans, entra per la prima volta nello spazio intercellulare e nel liquido interstiziale, quindi con sangue attraverso la vena porta nel fegato, dove aumenta la glicogenolisi, diminuisce l'utilizzazione del glucosio e la sintesi del glicogeno, aumenta la gluconeogenesi e la formazione di corpi chetonici. L'effetto cumulativo di questi effetti è un aumento della formazione e del rilascio di glucosio dal fegato. Nei tessuti periferici, il glucagone ha un effetto lipolitico, aumentando la lipolisi, riducendo la lipogenesi e la sintesi proteica. La lipolisi viene attivata dalla lipasi ormono-sensibile.
È possibile che nel corpo il glucagone venga trasportato in uno stato associato alle globuline. Questo, in particolare, spiega i dati che dimostrano che il tempo intermedio di scomparsa del glucagone plasmatico è compreso tra 3 e 16 minuti. Le forme libere di glucagone vengono metabolizzate e rimosse rapidamente dal sangue, mentre il glucagone legato alle proteine plasmatiche viene metabolizzato più lentamente. La concentrazione di glucagone nella vena porta varia da 300 a 4500 pg / ml, mentre nel sangue periferico raggiunge 90 pg / ml e in risposta alla somministrazione di arginina o pancreozigina aumenta a 1200 pg / ml.
I recettori del glucagone isolati dalle membrane plasmatiche del fegato di ratto appartengono alle glicolipoproteine (circa 190.000 D) e consistono in diverse subunità (circa 25.000 D). La capacità dei recettori del glucagone di interagire con l'ormone corrispondente è variabile e dipende da diversi fattori. Il legame del glucagone ai recettori si riduce con l'iperglucagemia causata da fame prolungata, carenza di insulina o somministrazione esogena di glucagone. Tuttavia, nonostante questa regolazione inversa, il processo di attivazione dell'adenilato ciclasi sotto l'influenza del glucagone non cambia. Questa condizione è raggiunta dal fatto che i restanti recettori acquisiscono una maggiore capacità di complessare con l'ormone.
Il principale effetto glicogenolitico del glucagone è nel fegato, dove si lega ai recettori degli epatociti e attiva l'adenilato ciclasi, che converte l'ATP in cAMP. Successivamente, viene attivata la protein chinasi cAMP-dipendente, che stimola la fosforilasi della chinasi. Quest'ultimo converte una fosforilasi inattiva nella sua forma attiva (fosforilasi A), sotto l'influenza di cui è accelerata la glicogenolisi. Insieme a questo, la protein chinasi inattiva la glicogeno sintasi, a seguito della quale la sintesi del glicogeno viene rallentata.
La distruzione del glucagone si verifica nel fegato e nei reni. Il sistema enzimatico che distrugge il glucagone, secondo un dato, differisce dal glutatione-insulina-transidrogenasi; in altri casi, la protesi insulino-specifica è coinvolta nella distruzione di insulina e glucagone. Circa 0,5 mg / giorno di glucagone secreto dalle cellule a-viene secreto con la bile.
Per lungo tempo, si è ritenuto che, oltre alle isole del pancreas, il glucagone sia formato dalle cellule endocrine del tratto gastrointestinale ed è stato identificato come immunoreattività glucagone-simile, avente peso molecolare e proprietà differenti. L'immunoreattività simile al glucagone ha alcune proprietà lipolitiche e glicogenolitiche, stimola il rilascio di insulina, lega i recettori dell'insulina. Il peptide identificato da questo estratto era chiamato proglucagone o glygentin. Solo negli ultimi anni è stato chiaramente dimostrato che il proglucagone nelle cellule pancreatiche a-cellule e proglucagone nelle cellule L endocrine intestinali ha origine da un singolo gene e l'identico mRNA è tradotto in entrambi i tessuti. Tuttavia, l'elaborazione post-traduzionale in questi tessuti è diversa, con conseguente glucagone in a-cellule e peptide-1 glucagone-simile (GLP-1) nelle cellule endocrine dell'intestino, che ha proprietà completamente opposte. È un ormone anabolico e stimola la secrezione di insulina, favorendo l'assorbimento del glucosio dopo un pasto. Il glucagone, come sopra indicato, è un ormone catabolico ed è importante durante il periodo di digiuno, effettuando la scomposizione del glicogeno nel fegato, il rilascio di glucosio nel sangue e mantenendo il suo livello entro il range normale. Il peptide-1 simile al glucagone è quindi un incretino e, in combinazione con il peptide inibitorio gastrico (GIP), stimola la secrezione di insulina dopo un pasto. Il peptide-1 simile al glucagone, quando somministrato a pazienti con diabete mellito di tipo 2, ripristina il loro primo e successivo picco di secrezione di insulina, che porta alla normalizzazione del metabolismo dei carboidrati.
Come accennato, il glucagone ha proprietà glicogenolitiche e gluconeogeniche. A questo proposito, il suo ruolo principale nel corpo è quello di regolare la formazione e il rilascio di glucosio dal fegato al fine di mantenere l'omeostasi del glucosio e del sangue al fine di fornire adeguatamente i tessuti del sistema nervoso centrale, che lo usano come materiale energetico ad una velocità di 4 g / h. Le cellule A e le cellule B sono sensibili a variazioni minime del livello di glucosio nel sangue e nello spazio extracellulare, a seconda del quale la velocità di secrezione di insulina o glucagone cambia di conseguenza. Queste relazioni sono presentate nel diagramma 30.
Schema 30. Partecipazione dell'insulina e del glucagone nell'omeostasi del glucosio.
Pertanto, il livello di glucosio nel sangue è principalmente supportato dalla secrezione di insulina e glucagone. Durante il periodo di fame o di restrizione dell'assunzione di carboidrati, dopo 40-48 ore, il contenuto di glucagone nel sangue aumenta del 50-100% rispetto alla sua concentrazione a stomaco vuoto. Questi cambiamenti nella secrezione di glucagone sono accompagnati da una diminuzione della concentrazione ematica di insulina, e quindi il rapporto tra livelli di insulina e glucagone diminuisce a 0,4 (in condizioni normali 3,0). L'aumento della formazione di glucagone porta ad un aumento della glicogenolisi e della gluconeogenesi e ad una diminuzione delle riserve di glicogeno. Diminuzione della secrezione di insulina stimola la lipolisi e aumenta la secrezione di glucagone per convertire le cellule grasse libere in corpi chetonici. Nello stato normale, con un'adeguata funzione delle cellule a e b, l'ipoglicemia non si sviluppa anche con il digiuno prolungato.
L'iperglicemia riduce la secrezione di glucagone, ma il meccanismo di questa azione non è stato ancora stabilito. Vi sono suggerimenti che le cellule a-a contengono specifici gluorecettori sensibili ai cambiamenti dei livelli di glucosio nel sangue e, mentre aumentano, riducono la formazione e la secrezione di glucagone. È possibile che questa diminuzione della secrezione di glucagone con un aumento del livello di glucosio sia mediata da un aumento della produzione e del rilascio di insulina in risposta ad un aumento del livello di glucosio nel sangue.
L'accettazione o l'infusione di aminoacidi stimola anche il rilascio di glucagone, mentre l'aumento della concentrazione di acidi grassi liberi nel sangue riduce il livello di glucagone nel plasma.
Gli ormoni gastrointestinali hanno una grande influenza sulla secrezione di glucagone. Quindi, gastrina, neurotensina e sostanza P, bombenzina, pancreoimin-colecistochinina, polipeptide gastrico inibitorio, polipeptide vasoattivo intestinale migliorano la produzione di glucagone e la secretina inibisce il suo rilascio.
Durante lo stress e l'esercizio prolungato, la secrezione di glucagone aumenta e diminuisce il rilascio di insulina.
L'introduzione di L-DOPA aumenta il livello di glucosio, insulina e glucagone in individui sani, probabilmente stimolando i recettori dopaminergici nell'ipotalamo o nelle a- e b-cellule nelle isole pancreatiche, mentre la serotonina inibisce l'attività secretoria delle a-cellule.
Somatostatina. Per la prima volta, la somatostatina è stata isolata dal gopotalamus delle pecore R. Guillemin et al. nel 1973. Questo ormone pituitario inibisce il rilascio spontaneo dell'ormone della crescita dai somatotrofi della ghiandola pituitaria anteriore. Sopra è stata presentata la caratteristica dell'ormone ipotalamico somatostatina e descritto il meccanismo della sua azione. La somatostatina, oltre all'ipotalamo, viene prodotta anche nelle cellule d delle isole di Langerhans. Queste cellule occupano una posizione intermedia tra le a-cellule situate sulla periferia dell'isola e le cellule b, che sono concentrate nella parte centrale dell'isola. Le cellule D svolgono una funzione unica (cosiddetta paracrina): svolgono un'azione locale trasferendo (trasportando) gli ormoni direttamente da una cellula all'altra. Studi al microscopio elettronico hanno rivelato questi ponti di collegamento tra le cellule, che consentono agli ormoni con una densità molecolare inferiore a 800 D di spostarsi da una cellula all'altra, possibilmente senza il rilascio di un ormone nello spazio extracellulare.
La somastotina inibisce la secrezione di insulina e glucagone nell'uomo e negli animali. Il rilascio di somatostatina è stimolato dall'introduzione di leucina, arginina, glucosio, pancreoimin-colecistochinina, gastrina, polipeptide inibitorio gastrico, secretina e cAMP. Norepinephrine e diazoxide inibiscono il rilascio di somatostatin. Come accennato in precedenza, la somatostatina, che agisce sul tratto gastrointestinale, inibisce il rilascio di gastrina e la secrezione gastrina stimolata di acido cloridrico, rilascio di pancreozymin-colecistochinina, contrazione della cistifellea, assorbimento intestinale e velocità del flusso sanguigno nei vasi del tratto gastrointestinale.
La stimolazione della somatostatina da parte degli ormoni gastrointestinali e, al contrario, l'inibizione della somatostatina con il loro tipo di "feedback" consente la regolazione della velocità di assorbimento dei nutrienti dal tratto gastrointestinale, tenendo conto della loro composizione qualitativa.
L'assunzione di cibo nel tratto gastrointestinale causa la secrezione di ormoni gastrointestinali (in particolare la somatostatina), che influenza l'attività delle cellule a e b dell'apparato di isole del pancreas, la cui attività funzionale è finalizzata a mantenere il livello di glucosio nel sangue entro il range normale.
Un cambiamento nella secrezione di somatostatina è notato in alcune patologie. Così, nei topi con obesità e iperglicemia, sia una diminuzione del contenuto di somatostatina e una diminuzione del numero di cellule B nelle isole di Langerhans, e, viceversa, in pazienti affetti da diabete mellito insulino-dipendente, e nei ratti con distruzione delle cellule B da streptozotocina d-cell aumentato di volume, che indica la loro maggiore attività funzionale.
Tumori descritti dell'apparato insulare del pancreas, costituito da cellule d (somatostatinoma). I livelli di insulina e glucagone nel siero dei pazienti con tali tumori sono nettamente ridotti: viene rilevato diabete mellito moderato senza significativa iperglicemia e chetosi.
Polipeptide pancreatico. Secreta nelle cellule PP delle isole di Langerhans, localizzate principalmente sulla periferia dell'isola, ed è un polipeptide costituito da 36 residui di amminoacidi e avente un mol.m. 4200 D. L'iperplasia delle cellule che secernono il polipeptide pancreatico è stata rilevata nel pancreas di persone che soffrono di diabete mellito insulino-dipendente. Meno comunemente, tale iperplasia si trova nel pancreas nel diabete mellito non insulino-dipendente.
Il polipeptide pancreatico stimola la secrezione del succo gastrico, ma inibisce la sua secrezione, stimolata dalla pentagastrina, antagonizza la colecistochinina e inibisce la secrezione del pancreas, stimolata dalla colecistochinina. Il contenuto del polipeptide pancreatico nel siero di individui sani a stomaco vuoto è di circa 80 pg / ml. In risposta all'assunzione di cibi misti, si nota una caratteristica curva a due fasi della secrezione del polipeptide pancreatico e il suo livello nel siero di sangue aumenta di 8-10 volte rispetto a quello iniziale. L'accettazione del glucosio, il grasso è anche accompagnato da un aumento della concentrazione di polipeptide pancreatico nel sangue, mentre la somministrazione endovenosa di queste sostanze non altera la secrezione dell'ormone. L'introduzione di atropina o vagotomia blocca la secrezione del polipeptide pancreatico in risposta all'assunzione di cibo, e viceversa, la stimolazione del nervo vago, così come l'introduzione di gastrina, secretina o colecistochinina sono accompagnate da un aumento dei livelli sierici di questo ormone. Questi dati suggeriscono che gli ormoni gastrointestinali sono coinvolti con il sistema nervoso parasimpatico nella regolazione della secrezione del polipeptide pancreatico. Gli aspetti metabolici e funzionali dell'azione del polipeptide pancreatico non sono ancora del tutto chiari. Un aumento della sua secrezione si osserva nei tumori ormone-attivi del pancreas (insulinoma, glucagonom) con sindrome di Werner-Morrison e gastrinoma.